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抗体药物研究进展及临床应用

发布时间:2022-05-16 23:40:06 来源:火狐直播app 作者:火狐官网直播

  [摘要] 抗体作为药物用于治疗疾病已有很长历史,随着抗体立体结构的阐明和分子生物学 技术的发展,抗体从最初的鼠单抗发展到鼠单抗人源化改造、基因工程抗体,人源化抗体。同 时人们利用分子生物学技术改良抗体性能,使之有效到达靶部位,提高抗体效应功能。因此, 抗体药物具有广阔应用前景,将在人类疾病治疗中发挥重要作用。

  肿瘤尤其恶性肿瘤是危害人类健康的严重疾病。传统的肿瘤治疗方法主要有手术、放疗、 化疗,但均存在一定的局限性。近年来,肿瘤生物治疗已成为肿瘤治疗的第 4 种模式。抗体药 物作为肿瘤生物治疗方法之一,其具有特异性强、靶向性高、毒副作用小、疗效可靠等优点。 因此成为目前研究的热点药物之一。该文就抗体药物的发展、种类、应用及问题、展望做一简 要综述。

  抗体作为药物用于疾病治疗始于 19 世纪末。1975 年 Kohler 和 Milstein 建立杂交瘤 技术制备鼠单抗,1982 年鼠单抗首次应用于人体治疗,但由于鼠单抗的毒副作用使其在人体治 疗中的应用受到限制。20 世纪 80 年代以后出现了各种基因工程抗体及人源化抗体。

  ①高度特异性 是抗体药物发挥靶向治疗的基础。②多样性 主要为靶抗原的多样性,抗体 结构的多样性和作用机制的多样性以及“弹头”化合物的多样性。③制备抗体药物的定靶性 即 根据需要制备具有不同治疗作用的抗体药物等[1]。

  ①利用抗体的靶向性将细胞毒性物质导向靶部位,直接杀伤肿瘤细胞。②依赖抗体的细胞 毒作用。③依赖补体的细胞毒作用。④改变信号通路。⑤免疫调节功能改变等[2] 。

  3.1.1 利妥昔单抗 利妥昔单抗(美罗华)是针对 B 细胞表面 CD20 抗原的人鼠嵌合型单抗, 与 CD20 特异性结合通过介导 ADCC、CDC 作用抑制细胞生长,改变细胞周期等方式溶解 B 细胞。 夏忠军等[3]对 34 例惰性淋巴瘤患者实施含利妥昔方案化疗总有效率 92.3%,完全缓解率 60.0%。

  3.1.2 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗为针对 HER-2/neu 的重组人源化单抗,与细胞表面蛋白 HER-2 特异性结合,抑制其介导的信号转导,进而抑制肿瘤生长。临床研究表明曲妥珠单抗治 疗乳腺癌总有效率 21%,同化疗药联合应用能明显提高生存时间。

  3.1.3 阿伦珠单抗 阿伦珠单抗作用靶点 B 细胞的 CD52 抗原。与 CD52 结合后,通过 CDC、 ADCC 等机制导致细胞溶解。对源于 B 或 T 细胞的各种恶性肿瘤均有良好治疗效果。

  3.1.4 西妥昔单抗 西妥昔单抗能与细胞表面表皮生长因子受体(EGFR)特异性结合,导 致细胞停留在 G1 期;诱导癌细胞凋亡。Nygren P[4]等研究表明:西妥昔单抗能够克服晚期结 直肠癌患者对伊立替康的耐药性,明显改善患者生存质量。

  3.1.5 贝伐单抗 贝伐单抗能与血管内皮生长因子(VEGF)结合,抑制肿瘤新生血管形成 从而抑制肿瘤生长。郑航等[5]研究表明贝伐单抗联合伊立替康治疗转移性结肠癌具有更高的疾 病控制率。

  3.2.1 放射免疫偶联物 放射免疫偶联物利用抗体作为载体,携带高活性放射性同位素进 入体内后在肿瘤组织中聚集,杀伤肿瘤细胞达到治疗肿瘤目的。葛棣等[6]研究表明 90Y 标记 的抗肺癌 McAb 能够抑制荷肺癌裸鼠的肿瘤生长。

  3.2.2 免疫毒素 免疫毒素类抗肿瘤 McAb 能与肿瘤细胞表面抗原特异结合,能释放毒素 到肿瘤细胞内抑制蛋白合成或改变信息传递途径从而杀伤肿瘤细胞。Wawrzynczak E J 等[7]研 究表明:10 pmol/L 免疫毒素抑制 50%的蛋白质合成,1nmol/L 免疫毒素能抑制 99%的蛋白质合 成。

  3.2.3 化学免疫偶联物 化学免疫偶联物类 McAb 药物以 McAb 为载体,将抗肿瘤药物特异 性地运送到靶细胞内,达到杀伤肿瘤细胞作用。

  3.2.4 抗体导向酶-前药治疗 是将单抗同酶偶联以特异单抗为导向,将酶引入靶细胞内, 而后注入无活性的前药,前药被转化为活性药物,从而有效杀伤肿瘤细胞。

  3.2.5 光敏剂类单抗药 利用光敏剂光动力学疗法能够在肿瘤组织内发生聚集,利用激光 照射产生光化学反应杀伤肿瘤细胞。刘建源等[8]研究表明,HPD-C50McAb 免疫偶联物能够对 CEA 阳性细胞产生特异性杀伤。

  3.3.1 抗病毒抗体药物 最早抗病毒抗体药物是针对狂犬病的治疗,何峰容等[9]从噬菌 体抗体库中筛选出抗 SARS 病毒的独特型抗体,该抗体 SARS 的诊断、抗 SARS 药的制备奠定了基 础。

  3.3.2 其它 奥马珠单抗能与游离 IgE 结合,降低游离 IgE 水平,阻断 IgE 同肥大细胞及 嗜碱粒细胞结合,防止炎症介质释放使哮喘病人的症状、肺功能以及生活质量得到显著改善, 减少哮喘发作次数及糖皮质激素的用量,使用安全且具有很好的耐受性[10]。英利昔单抗联合 甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎具有十分显著的临床疗效[11]。

  由于鼠单抗分子量大、免疫原性强、难以到达靶部位、注射机体清除快且易引起严重 的人抗鼠抗体反应(HAMA),因此限制了其临床应用。近年来,随着分子生物学技术的发展, 抗体人源化已成为当今治疗性抗体的发展趋势。研究人员对鼠源性单抗进行了大量的人源化改 造。人源化单抗虽然大大降低了鼠源性成分,降低了 HAMA 的发生率,同时人源化单抗的生物学 功能也得到很大提高。但是,人源化单抗仍含有鼠源性成分,因而不可避免地仍会发生 HAMA, 从而影响其临床应用。目前,随着抗体库技术、转基因小鼠和转染色体小鼠技术的日趋完善, 相信在不久将来鼠源性单抗、人源化单抗最终将被完全人源化单抗所取代,完全人源化的抗体 药物也将随之广泛应用于人类疾病的预防、诊断和治疗。

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